《中国中西医结合杂志》20022月第222期,李永明

 

 

对比利时肾病(中草药肾病)成因和中药致癌之说的质疑

 

 

 

李永明

 

(作者为美国分子免疫学博士、执照西医师、中医师、病理专业医师)

地址:

美国中医药专业学会(TCMA

108-A East 38th Street, New York, NY 10016 USA

E-mail: ymli@aol.com

 

〖关键词:中药毒性、比利时肾病、马兜铃酸肾病、中草药肾病〗

 

欣闻中国有关部门将含马兜铃酸的中药的毒副作用立为重大科研课题研究,笔者特别撰写此文,介绍含马兜铃酸的广防己中毒事件的部分经过以及在西方造成的社会影响。并指出有关比利时肾病的诸多学术争议 ,同时对所谓中药可能致癌的观点提出质疑。到目前为止(200112月),从MEDLINE可查到的英文文章大多数肯定含马兜铃酸的中草药的肾脏毒性作用和致癌性。但是最关键的问题是:按常规剂量服用含少量马兜铃酸的中药是否会有同样毒副作用?此问题尚无答案。希望深入的科学研究将回答许多现在还悬而未解的问题。

 

美国最权威的临床医学杂志-《新英格兰医学杂志》于200068日发表了一篇比利时医学研究者Nortier等人题目为泌尿系统癌症与服用中药(广防己)有关 的研究报告(1)。当天《纽约时报》就发了中药可能致癌的新闻消息(2),美国各大报纸、电台、电视台也都相继发了新闻,此消息在西方社会产生了很大的反响。美国食品和药品管理局(FDA)同时在网上列出了广防己等数十种含有马兜铃酸的草药和相关产品:包括马兜铃、木通、青木香等多味中草药和八正丸、当归四逆丸、跌打丸、龙胆泻肝丸、冠心苏合丸等十四种中成药,警告生产商、零售商、消费者这些草药有肾脏毒性和可能致癌。不久,FDA正式发文禁止了一些相关产品的销售。还责令(名为建议)有关批发商和生产商收回含马兜铃酸的产品,中国大陆某药厂生产的中药浓缩颗粒也在指定收回的产品之列。此举不仅仅限于美国,英国、法国、比利时、加拿大、东南亚一些国家等也先后采取了类似的行动。

 

此事发生时美国尚没有一例中药导致肾衰的报道,显然,上述行动的根据是发生在比利时的减肥中草药中毒事件(3)。根据当时笔者的调查和分析,含马兜铃酸中药的肾脏毒性作用早有报道(4),多数因为错服中药或过量和长期服用所致(5)。而学术界对所谓中草药肾病(Chinese Herbs Nephropathy(6)提法尚有争论,中药可能致癌仅仅是根据比利时的病例报道,尚无科学的对比研究或前瞻性研究,根本不能最后定论。为此,美国中医药专业学会暨中国旅美中医院校同学会于2000616日于纽约召开了记者会,向媒体澄清事实,教育公众科学使用中药。笔者指出,这次中药中毒事件纯粹是误服药物事件,医生将广防己误当成汉防己给病人长期服用而导致中毒,并不是按常规服用中药而导致的毒副作用。提出所谓中草药肾病应称之为比利时肾病,建议有关机构深入研究中药的毒性问题。笔者随后在美国发表了中药致癌于比利时肾病之谜(7)、中药能致癌吗?疑问和事实(8)、对《新英格兰医学杂志》中药致癌文章的质疑(9)等中英文文章。现将主要事实、观点及学术争议简述如下。

 

1.中药导致肾衰及致癌事件的经过

1990年到1992年期间比利时的减肥诊所用西药加中药治疗肥胖症,于1993年首次发现2例患者出现肾功能衰竭(3),主要病理特征为肾脏间质广泛纤维化。经调查1990年以前服用西药减肥的患者没有人出现过肾衰,所以怀疑是1990年以后在减肥处方中加入的中草药防己和厚朴所致(1)。以后又过几篇相关报道,但病因不详,由于病人都有过服用中草药的病史,所以有人将可能因长期服用中草药所致的肾病称之为中草药肾病(6)。因具体药物不清,所以中草药一词用的是复数。

以后病例数量逐渐增加,引起了比利时医学界和政府部门的重视,禁止了中草药的进口,并进行了多方面的调查和研究。到2000年,已发现百余例患者,其中有70余例患者发生肾功能衰竭,需要肾移植或肾透析治疗。近几年来又发现有的肾衰患者并发泌尿系统肿瘤,即指发生于膀胱、输尿管、肾盂等部位的移行上皮细胞癌。据此,Nortier 等人对39例因服用减肥药而患肾衰的患者进行了研究,取出了丧失功能的肾脏和输尿管组织,经广泛病理取材、切片和显微镜检查,发现18位患者有不同程度的早期癌变。文章的结论是:泌尿系统癌症同服用中草药(广防己)有关(1)

需要说明的是,木通等含马兜铃酸的草药可以引起肾脏损害在中国早有报道(4),大量注射马兜铃酸可以诱发实验动物生长肿瘤在西方也已经有过报告(10)。这篇Nortier等人的研究报告的新发现是首次证实长期服用含马兜铃酸的草药可以引起人的泌尿系统癌症。因此,《新英格兰医学杂志》以首篇显要位置发表此文,并配有评论文章。

 

2.比利时肾病之谜

发生在比利时的减肥药中毒事件并不十分简单,仔细研究事件发生后的文章和报告,会发现还有很多不解的谜团,列举如下。

2.1 汉防己为什么被替换成广防己?

比利时的研究报告证实,原处方中的中药应该为汉防己(即防己),但被错用成出自完全不同的植物的广防己(11)。因汉防己并不含马兜铃酸,显然,错用含马兜铃酸的广防己是中毒的原因。

2.2 中药加西药减肥处方是谁的发明?

比利时西药加中药减肥处方出自何处?是否经过临床试验?无处可查。不但中药汉防己和厚朴无减肥作用,其中西药乙酰唑胺也是不可久服的利尿药。而处方医生均为执照西医师,很可能根本没学过中医(12)

2.3 为什么只有百余人中毒?

九十年代初有数千位比利时患者服过相同的减肥药,可是只有百余人中毒。而且发病同用中药的剂量和时间没有关系(13),这显然不符合一般中毒的规律。

2.4 为什么最初的报告说测不到马兜铃酸?

第一篇比利时报道明确指出减肥药中测不到马兜铃酸等已知肾脏毒素,所以中毒可能是中药中的一种神秘物质造成的(3)。而一年后同一研究组又宣布在所有的减肥药中都测到了马兜铃酸(14)。马兜铃酸测量技术实际上很简单。

2.5法国人为什么不得中草药肾病?

据报道1989-1994年,在法国也有数千位患者服用过相同剂量的含中药广防己的减肥药,但经过有关医疗机构的严格的调查,没有发现肾衰病人增加,调查的结论是没有证据表明中草药肾病在法国存在,因此法国学者怀疑比利时肾衰病例还有其它病因(15)

2.6为什么在中国中草药肾病发率不高?

中国为中草药使用最多的国家,很多中草药和中成药都含有少量的马兜铃酸,但据目前了解的资料,在中国因服用中药发生肾脏纤维化导致肾衰的病例并不多(5)。比利时有学者推测中国可能有大量的病例还没有发现(16)

2.7 是否比利时人容易得肾病?

研究表明比利时人很可能较其它族裔人易患肾病。比如有一种类似马兜铃酸中毒的肾脏病叫镇痛药肾病,10%的患者并发泌尿系统癌症,此病的发病率在比利时要比美国等国家高几倍(17)

2.8 中药是否同西药共同作用引起肾脏病变?

比利时减肥药中毒的患者几乎都同时服用多种西药,中西药的相互作用尚不清楚。如很多患者服过5-羟色胺,动物实验证明此药可以引起肾脏纤维化(18)

2.9 真的有中草药肾病在世界范围流行吗?

Nortier文章中特别指出中草药肾病 在世界范围发生,日本学者还称此为流行病(epidemic)。但查阅Nortier文章所引用的中草药肾病病例文献发现(1),所谓流行是指发生在英国和日本的各2例报道,法国2例仅为怀疑病例,西班牙1例根本用的不是中药,且患者用药都长达16年。最多病例的报告出自台湾,但作者文中也说明,12名肾衰患者用过什么中药,多长时间并不清楚,只是病理检查都有肾脏纤维化(1)。显然,依此而得出全世界流行的结论欠妥。

2.10到底是中草药肾病还是比利时肾病?

减肥药中毒事件于比利时爆发,系因误服中西药所致,主要原因可能同马兜铃酸中毒有关,按病因虽可称之为马兜铃酸肾病(AA Nephropathy),但目前还有其它因素尚不能排除。中国医用草药有数千种之多,范称此病为中草药肾病毫无道理,最近有学者提出此病名应当取缔(16)。笔者认为,按照国际疾病命名惯例 (如Lyme病、克山病)应称之为比利时肾病(Belgian Nephropathy更妥。

 

3.对中药可能致癌的疑问

中药可能致癌的提法不准确,因为中药有数千种之多不能一概而论。那么Nortier等人的文章是否证明了服用含马兜铃酸的广防己可以导致泌尿系统癌症呢?笔者认为尚不能确定。理由如下:

3.1比利时的研究报告只是病例报道,并没有设关键的对照组。按照病因研究原则,病例报告研究法不能确立病因。

3.2 受检查的39位患者中虽然有18位诊断为癌症,但只有2例为侵润性癌,而其它16例仅为上皮细胞高度异常增生。医学界一种观点认为高度异常增生不能称为癌症。

3.3 病理诊断没有采取十分重要的盲诊法,所以不能排除病理医生主观因素的影响和客观因素的干扰。如病毒感染和物理刺激等因素都可以引起细胞异常,但并不一定变为癌症。

3.4 39例患者中有31位(80%)因做过肾移植而长年服用免疫抑制剂。而免疫低下本身就可使病人易受病毒感染、增加泌尿系统异常增生细胞、增加患癌症机会。对这些影响因素,文章中根本没有考虑。

3.5 一种不能排除的可能性为,肾功衰竭本身增加癌症的发病率,而不是导致肾脏中毒的马兜铃酸引起癌症。Nortier的文章提供的数据也表明,在患癌和没患癌的患者的肾脏组织中测到的马兜铃酸化合物的含量没有区别。

3.6 如果含马兜铃酸的中药真的有很强的致癌作用,那么有一点可以肯定,在中国这个中药使用大国,泌尿系统癌症的发病率一定是世界第一。可事实是中国泌尿系统肿瘤占全部癌症的3.5%,低于4%的世界平均水平和西方大多数国家。

3.7 含马兜铃酸的民间草药在印度、日本、朝鲜和韩国、欧洲、美洲都有很长的使用历史,但医学文献中并没有关于草药可以引起泌尿系统癌症的报道。

3.8 马兜铃酸曾经是西药,具有抗炎作用(19)。大量的纯马兜铃酸化合物的确可以诱发实验动物肿瘤(10),但也有人报道证实马兜铃酸可以治疗肿瘤(20,21)

3.9 科学研究表明,可诱发实验动物癌症的化合物并不一定就是人体致癌剂。致癌因素和毒性也是相对而言,如过量饮食(热量摄入)、日晒、维生素A、酒精、铁剂等无毒物质经研究证明都可以增加癌症的发病率。

3.10最后要说明的是比利时中毒的患者错服广防己平均时间长达12月,显然严重违反中医的有关用药剂量、时间、复诊检查等原则。

那么真正的问题是:如按常规服用含少量马兜铃酸的中药会得癌症吗?答案是否定的,因为没有任何证据。那么长期大量服用含马兜铃酸的中药(如广防己)会得癌症吗?回答是还没有最后定论,尚需进一步研究。

 

4.发表在《新英格兰医学杂志》的质疑

Nortier 的文章发表后反响很大,很多学者对研究的方法和结论提出疑问,一些杂志还发表了评论文章。《新英格兰医学杂志》后来发表了一组读者来信,从几方面向Nortier等人提出问题。现将笔者在《新英格兰医学杂志》发表的致编辑和作者的信(9)翻译如下:

 

编辑:

在比利时暴发的中草药中毒案是一起典型的用错药及滥用药事件。中毒的发生并不是在按常规服用中药情况下发生的,而是由于人为的错误或由于医生没有受过相关教育,致使患者长时间服用有毒药品所致。原始处方本应含有防己(Stephania tetrandra,汉防己)和厚朴二味中药,但后来化验证实肾衰患者平均服用达12个月之久的药方中实际含有的是广防己(Aristolochia fangchi)。广防己所含的马兜铃酸确有肾脏毒性作用。

中国药典中明确记载防己是S. tetrandra 植物的根,而广防己则属于完全不同的植物A. fangichi。因为防己并不含有肾脏毒性化合物,所以如果比利时减肥诊所用药正确,这场悲剧就不会发生了。

广防己及其相关中草药具有抗风湿和利尿的作用,经常同其它草药同用以增加疗效和减少毒性。按照传统中医学这些药并没有减肥作用。这些药有小毒,在临床上应小心使用,孕妇禁忌。正常的剂量为每日39克水煎服,服用时间不可过久。医生还应该定期检查患者的肾脏功能。显然,在比利时中毒事件中,治疗医生没有按照上述传统医学的原则去做。

北岸大学医院 李永明 医师、博士、草药师

 

由于篇幅所限,《新英格兰医学杂志》只发表了笔者的主要观点。该杂志读者广泛,代表美国正统西医界,一向反对传统替代和补充医学,该杂志多次报道中医药的毒副作用,这次能发表为中草药鸣不平的文章,尚属首次。

 

5.问题的症结和亟待科学研究回答的问题

 

鉴于上述情况,可以说中草药的毒性问题已经严重影响到中草药在海外信誉和中医西进(22)。由于历史和社会原因及文化差异,中草药在美国只能作为食品补充剂来销售,这类产品进入市场虽然无需FDA审批,然而一但某产品出现中毒事件或有证据表明该产品会影响消费者的安全,FDA就会出来干预或禁止。由于FDA的官员和研究人员对中草药并不了解,而有关中草药的英文资料又十分有限,所以FAD的禁销中草药产品清单往往打击一大片,把大批无辜的产品列到黑名单上。

在美国,中药的所谓毒性问题的症结之一是因为中药不是药,而是当食品使用。如很多西药作为药品有一定的毒性或致癌性,是可以理解的。美国1994年仅住院病人就有200多万人发生药物不良反应,10万人死于药物不良反应。如果把中药也看成药品,对应用不当出现的一些毒副反应就好理解了。中药的所谓毒性问题的症结之二是因为中医不是医造成的。由于中医师或针灸师不能做西医诊断、开处方或化验检查,也就不能检查患者的肾脏功能、肝脏功能、血液指标等,以观察早期药物中毒反应,所以使用有毒中药有很大的风险。

事实表明,中草药中毒事件带来的医疗、社会、经济、法律等方面的问题是不可低估的。从某种意义上讲,中草药的安全性比疗效更重要。所以,在美国等西方国家发展中草药,首先应该严格区分有毒和无毒的药品。无毒的产品可以按食品补充剂来销售,而有毒的产品现阶段不宜作为食品补充剂来销售。其中少数疗效非常好的产品可按西药新药开发。出自中药砒霜的三氧化二砷最终被FDA批准为治疗急性早幼粒细胞白血病的新药就是一个很好的例子(23)

而解决上述诸多问题的关键是要进行有关中草药毒性的深入科学研究,回答医学界和患者及消费者最关心的有关中草药的安全问题。虽然有关比利时肾病的疑问很多,不少问题要经过长时间的科学研究才可能得出答案,但作者认为当前最亟待科学研究回答的问题有如下方面:

5.1 流行病学调查:

5.1.1 肾间质性纤维化所致肾衰同服用含马兜铃酸中药的关系

5.1.2 泌尿上皮细胞癌同服用含马兜铃酸中药的关系

5.2 基础研究:

5.2.1 含马兜铃酸中药的的安全评估

5.2.2 含马兜铃酸中药的临床毒理、安全剂量

5.2.3 含马兜铃酸中药同常用中西药的相互作用

 

这些问题的解决对搞清比利时肾病的原因和安全使用中草药都有十分重要的意义。为了保护广大患者和消费者的利益,希望中国有关部门和科研单位能设立相关科研项目,鼓励支持科学家、学者、临床医生联合协作,争取在较短的时间搞清这些问题,并将有关数据和结果发表在国际知名的专业杂志上。

 

 

 

参考文献

 

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22. 李永明. 中医西进. 中西医结合杂志 1999;19(11):699-700.

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